"Vom zentralen Nervensystem über Long COVID bis hin zu Energiemangel: Dr. Anthony Komaroff gibt einen Überblick über 30 Jahre wissenschaftlicher Forschung zu Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) und postakuten Viruserkrankungen."

Quelle: Phoenix Rising

 

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Wo genau steht die ME/CFS-Forschung im Jahr 2021? Dr. Komaroff klärt auf

Vom zentralen Nervensystem über Long COVID bis hin zu Energiemangel: Dr. Anthony Komaroff gibt einen Überblick über 30 Jahre wissenschaftlicher Forschung zu Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) und postakuten Viruserkrankungen.

Von Bronc und Eric Pyrrhus
Dr. Anthony Komaroff hat wirklich einen Lauf. Für einen manchmal zurückhaltenden Akademiker meldet er sich in letzter Zeit immer häufiger zu Wort. Worüber hat er gesprochen, und warum gerade jetzt? Phoenix Rising sprach mit dem guten Doktor und fasst hier einige seiner jüngsten Veröffentlichungen und Interviews zusammen.

Für diejenigen, die ihn vielleicht nicht kennen: Dr. Komaroff ist ein angesehener Professor für Medizin an der Harvard Medical School und leitender Arzt am Brigham and Women's Hospital in Boston. Er hat über 230 Forschungsartikel und zwei Bücher veröffentlicht.

Er veröffentlicht seit den späten 1980er Jahren Forschungsarbeiten über ME/CFS und ist derzeit Mitglied des Beratungsgremiums der U.S. National Institutes of Health für die Erforschung von ME/CFS.

"Seit dem Wiederaufleben des Interesses an ME/CFS vor 35 Jahren sind ganz neue Technologien verfügbar geworden, die es Ärzten und biomedizinischen Wissenschaftlern erlauben, die menschliche Biologie auf eine Weise zu untersuchen, die früher nicht möglich war", erklärte Dr. Komaroff in einem kürzlich erschienenen Kommentar.

"Tatsächlich haben diese und andere Technologien Dinge aufgedeckt, die die Standard-Labortests nicht aufdecken können - Anomalien, die früher für Ärzte unsichtbar waren."

Als wir ihn fragten, welche neuen Entwicklungen in der ME/CFS-Forschung für ihn herausragend sind, antwortete er:

Die zugrundeliegenden biologischen Anomalien bei ME, die mir am besten belegt erscheinen, betreffen das Gehirn und das autonome Nervensystem, die chronische Aktivierung und Erschöpfung von Teilen des Immunsystems, Defekte im Energiestoffwechsel und einen allgemeinen hypometabolischen Zustand sowie Anomalien des Darmmikrobioms. Ich halte es für wahrscheinlich, dass alle diese Faktoren real sind und miteinander in Verbindung stehen. Für mich besteht die wichtigste Forschungsaufgabe darin, zu verstehen, wie diese Anomalien miteinander verbunden sind. -Dr. Anthony Komaroff

Das Gehirn und das autonome Nervensystem

In einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit, die er zusammen mit Dr. Ian Lipkin verfasst hat, erklärt Dr. Komaroff, dass "eine Vielzahl von objektiven Anomalien des zentralen Nervensystems (ZNS) und des autonomen Nervensystems bei ME/CFS berichtet worden sind. Obwohl die Literatur einige widersprüchliche Berichte enthält, hat die überwiegende Zahl der veröffentlichten Beweise [bestimmte Anomalien] identifiziert.

Eine dieser Anomalien, die zum ersten Mal vor 30 Jahren festgestellt wurde, lässt sich in der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns von Patienten erkennen. Was ursprünglich als "unidentifizierte helle Objekte" bezeichnet wurde, ist heute als "Anomalien der weißen Substanz" oder "T2-Hyperintensitäten" bekannt.

Auch nach 30 Jahren ist die genaue Natur dieser Anomalien noch immer nicht klar. "Solange ein Forscher keine Autopsieprobe hat, die er mit den MRT-Befunden korrelieren kann, bleibt die Ursache der MRT-Befunde oft Spekulation", erklärte Komaroff gegenüber Phoenix Rising.

"Was die Ursache von T2-Hyperintensitäten angeht, so sind erweiterte perivaskuläre Räume eine sichere Möglichkeit, ebenso wie kleine Bereiche der Demyelinisierung."

Eine andere Anomalie des Gehirns ist auf MRT-Bildern jedoch völlig unsichtbar: Neuroinflammation. Im Gegensatz zur klassischen Entzündung, an der Immunzellen beteiligt sind, die sich normalerweise im Blut befinden, sind an der Neuroinflammation Immunzellen beteiligt, die nur im Gehirn leben. Da die Aktivierung dieser "gewebeansässigen" Immunzellen nicht zu einer Schwellung führt, erscheinen MRT-Bilder von Neuroinflammation völlig normal.

Als wir Dr. Komaroff nach den Fortschritten bei der Erforschung der Neuroinflammation fragten, war seine Antwort kurz und umsichtig. "Michael VanElzakker und Kollegen führen Studien zur Neuroinflammation bei [Menschen mit ME] durch, aber die Ergebnisse sind vorläufig".

In seiner jüngsten Besprechung mit Dr. Lipkin erklärte er jedoch weiter.

"Mehrere Studien haben über eine weit verbreitete Aktivierung von Astrozyten und Mikroglia bei Menschen mit ME/CFS berichtet. Kognitive Dysfunktion ('Hirnnebel') könnte auf Zytokine zurückzuführen sein, die durch Immunaktivierung (entweder peripher oder im ZNS) produziert werden und die bekanntermaßen Müdigkeit sowie kognitive und Stimmungsstörungen verursachen. [...] Da dies für Zytokine, die im Blutkreislauf nachgewiesen wurden, gut dokumentiert ist, ist es mindestens genauso wahrscheinlich, dass Zytokine im Gehirn durch Neuroinflammation erzeugt werden."

Was ist, wenn bestätigt wird, dass die Neuroinflammation tatsächlich im Gehirn und im Rückenmark auftritt? Bedeutet dies, dass der Begriff "Enzephalomyelitis" ME/CFS zutreffend beschreiben würde? Als einer von uns diese Frage 2014 an Dr. Komaroff stellte, zog seine Antwort mehr als nur ein paar Augenbrauen hoch.

"Ja. Wenn dies von mehreren anderen Forschern bestätigt würde, würde das für mich bedeuten, dass bei diesen Patienten eine niedriggradige, chronische Enzephalitis vorliegt. Das Bild, das wir als Kliniker von der Enzephalitis als akutem und oft dramatischem klinischen Bild haben, das sogar tödlich sein kann, hat uns möglicherweise blind gemacht für die Möglichkeit, dass es eine lang anhaltende (viele Jahre lang), zyklische, chronische Neuroinflammation gibt und dass diese den Symptomen dieser Krankheit zugrunde liegt."

Long COVID

Wir haben Theorien, Theorien, die sich auf ziemlich stichhaltige Beweise stützen - ich denke, die meisten Leute auf diesem Gebiet sind der Meinung, dass sowohl bei ME/CFS als auch bei Long COVID die Symptome in erster Linie durch Anomalien des Gehirns verursacht werden, zu denen eine Aktivierung des Immunsystems im Gehirn - oder Neuroinflammation - gehört, Autoantikörper oder eine Autoimmunerkrankung, die Ziele im Gehirn angreift, eine verminderte Durchblutung des Gehirns, die durch Anomalien des autonomen Nervensystems verursacht wird, [... ] und schließlich durch eine Anomalie und ein Versagen der Zellen im Gehirn, genügend Energiemoleküle zu produzieren, um den Bedarf des Gehirns zu decken. All diese Dinge sind bei ME/CFS dokumentiert worden und treffen wahrscheinlich auch auf Long COVID zu. -Dr. Anthony Komaroff

Die Coronavirus-Pandemie hat eine Menge Dinge verändert. Und doch, je mehr sich die Dinge ändern, desto mehr scheinen sie gleich zu bleiben.

"Long COVID ist der Krankheit ME/CFS sehr ähnlich", erklärte Dr. Komaroff kürzlich in einem Interview mit Solve ME.

"Das ist eine Krankheit, die erstmals im 19. Jahrhundert beschrieben wurde, vielleicht sogar noch früher. [...] Sie folgt oft auf eine Art von Infektionskrankheit. [...] Sie ist dem, was man bei Long COVID sieht, sehr ähnlich. [...] Es ist wahrscheinlich, dass nach einer Reihe verschiedener Infektionen die gleiche anhaltende postinfektiöse [...] Krankheit auftreten kann."

Die lange COVID ist zweifellos ein Notfall für die öffentliche Gesundheit. Millionen ehemals gesunder Menschen führten vor der Pandemie ein vollkommen produktives Leben, werden nun aber von lähmenden Symptomen und tiefem Unverständnis über die Reaktionen von Freunden, Familie und Ärzten heimgesucht.

Manche haben auch ein ausgesprochen ungutes Gefühl, wenn jemand versucht, Long COVID mit ME/CFS zu vergleichen, was durchaus verständlich ist.

"In den Vereinigten Staaten schätzten wir letzten Sommer, dass die Pandemie 2,5 Millionen Fälle von Langer COVID hervorrufen könnte. Das beruhte auf ziemlich konservativen Annahmen. Ich fürchte, dass sie jetzt, Anfang 2021, zu konservativ erscheinen. [...] Ich denke also, dass 2,5 Millionen wahrscheinlich eine untere Schätzung sind", warnte Dr. Komaroff in dem Interview.

"In den USA gab es vor der COVID-Pandemie etwa 2,5 Millionen Menschen mit ME/CFS. Wenn sich also die konservativen Prognosen von weiteren 2,5 Millionen Fällen von Long COVID bewahrheiten, bedeutet dies, dass sich die Zahl der Menschen mit diesen anhaltenden postinfektiösen Erkrankungen in den nächsten ein oder zwei Jahren in den Vereinigten Staaten verdoppeln wird."

Doch Dr. Komaroff sieht durchaus Grund zur Hoffnung.

"Glücklicherweise enthält das im Dezember verabschiedete Gesetz zur COVID-Entlastung eine Menge Mittel für die Forschung. [...] Die Forschungsfragen, denen wir nachgehen müssen, sind meiner Meinung nach - [...] Was passiert im Gehirn - mit dem Immunsystem des Gehirns, mit dem autonomen Nervensystem, mit dem Energiestoffwechsel, was die Symptome der Krankheit verursachen könnte. Wenn wir das verstehen, werden wir therapeutische Ziele haben, von denen ich glaube, dass sie den Menschen helfen werden.

Natürlich weiß niemand genau, was die Zukunft bringt. Aber Long COVID könnte in der Tat der Wendepunkt für postakute Viruserkrankungen sein - der Punkt, an dem das schiere Ausmaß des Problems dazu führt, dass sich mehr Menschen wie Dr. Komaroff mit Nachdruck zu Wort melden, mehr Forschungsgelder zur Verfügung gestellt werden und mehr kluge Köpfe auf den Plan treten, um herauszufinden, wie man das Problem lösen kann.

Gestörter Energiestoffwechsel

In seiner jüngsten Übersichtsarbeit mit Dr. Lipkin hob Dr. Komaroff auch die Ergebnisse des gestörten Energiestoffwechsels hervor. "ME/CFS ist durch eine allgemeine Beeinträchtigung der Energieproduktion, einen allgemeinen hypo-metabolischen Zustand und [oxidativen Stress] gekennzeichnet, der zur Pathogenese der Müdigkeit beitragen kann.

Da neuere Hypothesen die Möglichkeit in Betracht ziehen, dass eine mitochondriale Dysfunktion hinter dem gestörten Energiestoffwechsel stecken könnte, fragten wir ihn nach den jüngsten Fortschritten in unserem Verständnis der mitochondrialen Dysfunktion.

"Es gibt immer mehr Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Produktion von Energiemolekülen (ATP) aus allen notwendigen Quellen: Sauerstoff, Glukose, Fettsäuren und Aminosäuren. Aber was die Ursache für diese gestörte Energieproduktion ist, bleibt unklar", antwortete er.

Wenn der gestörte Energiestoffwechsel nicht auf eine mitochondriale Dysfunktion zurückzuführen ist, was könnte dann noch dahinterstecken?

Die Ergebnisse neuerer Studien zur Metabolomik (der Untersuchung aller Moleküle im Körper, die an der zellulären Ernährung beteiligt sind) können einige Hinweise liefern.

"Studien zur Metabolomik haben Hinweise auf [...] einen allgemeinen hypometabolischen Zustand gefunden, der durch niedrige Werte der meisten [zellulären Nährstoffe und Nebenprodukte] gekennzeichnet ist". betonte Dr. Komaroff in der jüngsten Übersichtsarbeit.

Wenn niedrige Spiegel zellulärer Nährstoffe tatsächlich die Ursache für die beeinträchtigte Energieproduktion sind, was steckt dann hinter den niedrigen Spiegeln zellulärer Nährstoffe?

Eine Möglichkeit ist oxidativer Stress - ein zellulärer Zustand, bei dem Nährstoffe durch den chemischen Prozess der Oxidation verbraucht werden können. In der Übersichtsarbeit wird festgestellt, dass Studien "erhöhte Werte von Pro-Oxidantien [...], die mit dem Schweregrad der Symptome korrelieren", und "verringerte Werte von Antioxidantien [...], die mit dem Schweregrad der Symptome korrelieren", gefunden haben.

Darüber hinaus "hat die Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns erhöhte Werte von ventrikulärer Milchsäure gezeigt, die mit oxidativem Stress übereinstimmen."

Wenn also oxidativer Stress zelluläre Nährstoffe abbauen kann, was zu einem gestörten Energiestoffwechsel führt, was steckt dann hinter dem oxidativen Stress selbst?

In der Medizin ist der übliche Verdächtige bei oxidativem Stress die chronische Entzündung. "Der [oxidative Stress], der ein zentrales Merkmal von ME/CFS ist, könnte ein Marker für [...] eine Entzündung als Reaktion auf eine Infektion oder Verletzung sein", heißt es in dem Bericht.

Dr. Komaroff und Dr. Lipkin betonten jedoch in dem Bericht, dass die Abfolge der Ereignisse bei weitem nicht klar ist:

Neben der Definition einzelner Komponenten in der Pathogenese von ME/CFS - chronische Entzündung, [oxidativer Stress], gestörter Energiestoffwechsel - müssen wir auch verstehen, wie diese Komponenten zusammenwirken. Mehrere sind bidirektional miteinander verbunden. Zum Beispiel kann eine Entzündung [oxidativen Stress] verursachen, der wiederum die mitochondriale DNA und die Membranen schädigen kann. Umgekehrt kann eine mitochondriale Dysfunktion eine Entzündung hervorrufen, ebenso wie [oxidativer Stress], der ausreicht, um das Gewebe zu schädigen. -Dr. Anthony Komaroff und Dr. Ian Lipkin

PEM, Schlaf und Biomarker
Was ist mit all den anderen Forschungsarbeiten, die derzeit durchgeführt werden? Forschung, die versucht, die Art des Unwohlseins nach der Anstrengung (PEM) objektiv zu verstehen oder Schlafstörungen zu charakterisieren? Und sind wir einem Biomarker, der schließlich zu einem diagnostischen Test führen könnte, schon näher gekommen?

Postexertionelles Unwohlsein:
Als wir Dr. Komaroff nach den Fortschritten fragten, die in unserem Verständnis der postexertionalen Malaise (PEM) gemacht wurden, antwortete er: "Ich denke, der wichtigste Fortschritt ist die wachsende Erkenntnis, dass der zweitägige kardiopulmonale Belastungstest (CPET) physiologische Anomalien hervorruft, die die Symptome der postexertionalen Malaise gut erklären könnten."

"Neuromuskuläre Studien nach der Belastung zeigen eine verringerte anaerobe Schwelle und Spitzenleistung, insbesondere nach einer zweiten Belastungsprobe 24 Stunden später, sowie eine erhöhte Milchsäure im Muskel und die Notwendigkeit, zusätzliche Hirnregionen zu rekrutieren, um auf kognitive Herausforderungen zu reagieren (wie durch funktionelle MRT nachgewiesen)", erläuterte er in seinem jüngsten Beitrag mit Dr. Lipkin.

Schlaf:
Leider sind viele Menschen mit ME/CFS mit chronischer Schlaflosigkeit und/oder nicht erholsamem Schlaf bestens vertraut. Wir fragten Dr. Komaroff, ob es Fortschritte in unserem Verständnis des Schlafes gegeben hat.

"Es gibt seit 25 Jahren Hinweise darauf, dass Menschen mit ME jede Nacht weniger Zeit für einen tiefen, erholsamen Schlaf haben und dass sie dazu neigen, aufzuwachen, wenn sie in den Tiefschlaf gleiten. Aber ich glaube nicht, dass jemand weiß, warum das so ist. Es ist nur eine weitere Manifestation von etwas, das mit der Funktion des Gehirns nicht stimmt", antwortete er.

Biomarker:
Ein Haupthindernis für die rechtzeitige Diagnose einer Krankheit ist das Fehlen eines wirksamen Diagnosetests für diese Krankheit. Wir fragten den guten Doktor nach Biomarkern und ob wir einem echten Diagnosetest für ME/CFS schon näher gekommen sind.

"Es gibt eine ganze Reihe von Tests, die vielversprechend sind, um [Menschen mit ME] von gesunden Kontrollpersonen desselben Alters und Geschlechts zu unterscheiden. Es ist noch mehr Forschung nötig, um zu sehen, wie diese Tests bei Menschen mit anderen Krankheiten abschneiden, die Müdigkeit verursachen, wie z. B. Multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematodes, Depression, Narkolepsie, kongestive Herzinsuffizienz, usw."

Auf die Frage nach einem vielversprechenden Biomarker antwortete er: "Es gibt so viele davon, dass ich nicht aus dem Stegreif eine Antwort geben kann. [...] Zumindest haben Sie mich motiviert, es richtig zu machen und die Antwort in einen wissenschaftlichen Übersichtsartikel zu verwandeln.

Wenige Wochen später erschien ein Artikel. In einem Kommentar mit dem Titel "Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Müdigkeitssyndrom: When Suffering Is Multiplied" (Wenn sich das Leiden vervielfacht) verwies Dr. Komaroff ohne Umschweife auf die Fülle potenzieller Biomarker und deren Bedeutung:

Die Ergebnisse von Routinelabortests sind oft normal, was die Frage aufwirft, ob objektive Anomalien vorliegen. In den letzten 20 Jahren haben neue Forschungstechnologien jedoch eine Reihe von biologischen Anomalien bei Menschen mit ME/CFS aufgedeckt. [...] Leider verleiteten die normalen Ergebnisse der "Standard"-Laboruntersuchungen einige Ärzte dazu, [...] zu schließen, dass den Symptomen keine biologischen Anomalien zugrunde liegen. [...] Die normalen Ergebnisse [...] reichten ihnen aus, um ein Urteil zu fällen. Es war ein hartes Urteil: "Mit Ihnen ist alles in Ordnung." Für diese Ärzte war es eine effiziente Lösung: Sie verwandelten das, was ihr Problem war - das Fehlen einer Diagnose, die sie stellen sollten - in das Problem ihres Patienten. Wenn den Patienten implizit oder explizit gesagt wurde, dass ihre Symptome eingebildet seien, vervielfachte dies das Leiden. -Dr. Anthony Komaroff